Нулевая отчетность ип на усн в 2018: Нулевой отчет по УСН для ИП

Карта сайта

1. Дельта Финанс-бухгалтерское и юридическое сопровождение бизнеса в Москве
2. Карта сайта

• О нас
• Услуги
  • Бухгалтерские услуги
    • Бухгалтерское обслуживание ИП
    • Бухгалтерское обслуживание ООО
    • Отчетность ИП
    • Отчетность ООО
    • Годовая отчетность
    • Нулевая отчетность
    • Открытие расчетного счета
    • Управление р/с
    • Бухгалтерский аудит
    • Восстановление бухучета
    • Консультации бухгалтера
    • Электронная сдача отчетности
    • Бухгалтерское сопровождение ИП
    • Бухгалтерия для ИП
    • Аутсорсинг бухгалтерии
    • Ведение бухгалтерии для ТСЖ, СНТ, ОНТ (ДНП)
    • Контролируемая иностранная компания (КИК)
    • Сопровождение покупки / продажи бизнеса
  • Налоговое сопровождение
    • Выбор системы налогообложения
    • Консультация налогового специалиста
    • Налоговый учет
    • Налоговый аудит
  • Кадровое делопроизводство
    • Кадровый аудит
    • Восстановление кадрового учета
    • Трудовой договор
    • Кадровый учет
    • Расчет з/п
  • Юридические услуги
    • Регистрация ИП
    • Регистрация ООО
    • Ликвидация ИП
    • Ликвидация ООО
    • Консультации юриста
    • Внесение изменений о компании
    • Правовая экспертиза документов
    • Составление договоров
    • Юридическое сопровождение
    • Регистрация фирмы
    • Ликвидация фирмы
  • Аудиторские услуги
    • Кадровый аудит
    • Аудит налогового учета
    • Профессиональный аудит бухгалтерии
• Блог
  • Новые правила подтверждения вида деятельности в ФСС в 2017 году
  • Основные изменения по ЕНВД с 2017 года
  • Условия приема на работу в 2017 году
  • Бухгалтер в штате VS аутсорсинг
  • Налоги и отчеты в мае 2017
  • Как вести бухгалтерию ИП? Эффективное ведение бухгалтерии ИП: советы, нюансы, тонкости
  • ИП или ООО?
  • Упрощенная система налогообложения (УСН): для кого и как?
  • Налоги и отчеты в июне
  • Общая система налогообложения (ОСНО): для кого и как?
  • Онлайн-касса: для кого и как?
  • Налоги и отчеты в июле 2017 года
  • Может ли собственник компании не беспокоиться о бухгалтерии?
  • Как решать юридические задачи в бизнесе?
  • Патентная система налогообложения (ПСН): для кого и как?
  • Новости законодательства за июль
  • Налоги и отчеты в августе
  • Как организовать бухгалтерию в ООО
  • 7 советов для владельцев сайтов по обработке персональных данных
  • Все, что вам нужно знать про 3-НДФЛ
  • Готовый бизнес: как избежать проблем при покупке-продаже
  • 9 советов по сопровождению сделок в бизнесе
  • Сколько может стоить ИП в год?
  • Новости законодательства за август
  • Налоги и отчеты в сентябре 2017 года
  • Как покупка массового юридического адреса может усложнить жизнь предпринимателя?
  • Новости малого бизнеса за декабрь
  • Срок сдачи годовой декларации по УСН в 2018 году для ИП и ООО
  • Нужно ли сдавать нулевую отчетность на ОСНО, УСН и ЕНВД?
  • В каком банке открыть расчетный счет?
  • Какую систему налогообложения выбрать ИП в 2018 году?
  • Страховые взносы для ИП в 2018 году
  • Девять преимуществ аутсорсинга бухгалтерского сопровождения
  • Что нужно для открытия ИП?
  • Бухгалтерские услуги для малого бизнеса, которые недооценены предпринимателями
  • Что нужно для открытия ООО?
  • Налоговые каникулы для ИП в 2018 году
  • Распространенные причины отказа в регистрации ООО
  • Оптимизация налогов: белые методы и схемы в 2018 году
  • Увеличение уставного капитала ООО в 2018 году
  • Восстановление НДС при переходе на УСН: четыре распространенных ситуации
  • Как подготовить заявление на закрытие ИП?
  • Малый бизнес попрощается с госзакупками?
  • Как правильно зарегистрировать ООО?
  • Как повышение НДС до 20% отразится на вашем бизнесе и клиентах?
  • Налог на самозанятых в 2019 году: кто заплатит?
  • Уплата налога 6% не освобождает ИП от НДФЛ: правда или миф?
  • Зачем нужен аудит бухгалтерской отчетности?
  • Как оптимально и недорого можно вести бухгалтерию в Москве?
  • 10 главных причин попадания в налоговую проверку ООО и ИП
  • Регистрация обособленного подразделения от А до Я
  • Типовые уставы ООО: плюсы, минусы, варианты перехода
  • Как ваш бизнес за рубежом могут признать контролируемой иностранной компанией?
  • Бизнес-гороскоп на 2019 год от компании «Дельта Финанс»
  • Белые методы оптимизации налогов в 2019 году
  • Закон о садоводческих товариществах в 2019 году — что нужно знать бухгалтеру?
  • Сколько стоит ИП в 2019 году?
  • Срок сдачи декларации по УСН для ИП и ООО в 2019 году
  • Как вести бухгалтерию ООО самостоятельно?
  • Как бухгалтер ворует ваши деньги: три случая из практики
  • Ликвидация ООО: инструкция из 10 шагов
  • Как подтверждать подотчетные расходы с 1 июля?
  • Выбираем, что лучше: ИП или ООО?
  • Как вернуть забытое имущество, если налоговая исключила из ЕГРЮЛ?
  • Где нужна, а где не нужна ККТ в 2018-2019 годах?
  • Что сделать, чтобы банк не заблокировал расчетный счет?
  • Delta Finance: когда совет важней отчета
  • Сколько стоит проведение аудита бухгалтерии по правде?
  • Применение онлайн-касс с 1 июля 2019 года
  • Расчет пенсии для индивидуальных предпринимателей
  • Смена налогового режима для ООО
  • Налоговые каникулы для ИП в 2019 году
  • Подготовка к налоговой проверке
  • Система «Меркурий»: что важно знать предпринимателю?
  • УСН для ИП 7%
  • Кредит для ИП в 2019
  • Какие документы нужны ООО для получения банковского кредита в 2019 году?
  • Работник без трудового договора: стоит ли рисковать?
  • Изменения в законе об онлайн кассах в 2020 году
  • Электронные трудовые книжки в 2020 году: инструкция для работодателя
  • ТОП-20 вопросов об электронных трудовых книжках и СЗВ-ТД
  • Перенос сдачи налоговой отчетности
• Контакты
• 2019
  • ООО в 2019 г.
    • Регистрация ООО в 2019 году
    • Ликвидация ООО в 2019
    • Отчетность ООО в 2019
  • ИП в 2019 г.
    • Открытие ИП в 2019 году
    • Закрытие ИП 2019
    • Отчетность ИП 2019

Как выглядит нулевая декларация по УСН

Содержание

• Оформление титульного листа
• Образец заполнения декларации УСН, налогооблагаемая база «Доходы»
• Образец заполнения декларации УСН, налогооблагаемая база»Доходы, минус расходы»
• Нулевая декларация по УСН «доходы»
• Нулевая декларация по упрощенке
  • Срок сдачи отчетности
  • Нулевая отчетность УСН: образец заполнения
  • Пошаговая инструкция по заполнению нулевой декларации по УСН 6%
• Единая упрощенная декларация
  • Интересные статьи:

Оформление титульного листа

Рассмотрим, как правильно заполнить нулевую декларацию на примере отчетности ИП Гартунова М.Н.

Начинаем заполнять с верхней части первой страницы, внося необходимые сведения в каждое поле.

Далее приступаем к заполнение информационный блок «Подтверждения достоверности указанных сведений».

Важно: Правая часть заполняется работником налогового органа, самостоятельно заполнять ее не требуется, в обратном случае при сдаче отчетности она будет возращена как не корректно заполненная.

В этом блоке в нашем примере поставлена только подпись предпринимателя и дата составления формы. ИП, лично подающий декларацию, вправе не вписывать ФИО, а только подтвердить данные подписью.

На этом оформление титульного листа заканчивается. Далее для предприятий разных налоговых режимов оформляются разные листы формы.

Образец заполнения декларации УСН, налогооблагаемая база «Доходы»

ИП и ООО на режиме «Доходы» заполняют разделы 1.1, 2.1. Рассмотрим оформление раздела 1.1 на примере ИП Гартунова. Сверху листа вписываем ИНН/КПП и нумеруем страницу.

Обратимся к таблице:

Все остальные ячейки прочеркиваются.

Оформление раздела 2.1 начинается с ИНН/КПП и номера листа.

В нашем примере ИП работает без нанятого персонала, поэтому в поле 102 проставлен признак 2.

Образец заполнения декларации УСН, налогооблагаемая база»Доходы, минус расходы»

Рассмотрим порядок оформления отчетности на примере ООО «Абсолют».

Перечислим различия в заполнении полей титульного листа: код «по месту нахождения учета» — 210, в поле «Достоверность указанных сведений» вносится ФИО директора ООО. Далее переходим к разделу 1. 2.

Раздел 1.2 начинается с заполнения ИНН/КПП и номера листа. Здесь, как и в разделе 1.1 в поле 001 проставляется код, обозначающий применяемый спецрежим – 2.

В поле 010 – код ОКТМО, который может не повторяться в полях 030, 060, 090, если не изменялось место проживания ИП или адрес предприятия. Этот раздел подписывается и датируется.

В разделе 2.2 основными полями к заполнению являются строка 201, куда проставляется код, обозначающий налоговый режим – 2, а также строки 260-263. В них в соответствии с периодами проставляется процентная ставка налога.

Во всех остальных ячейках «нулевой» формы проставляются прочерки.

Новая формы отчетности по УСН содержит дополнительный справочный 3-й раздел, введенный с 2015 года для плательщиков, которые в течение 2014 года получали поступления в любой форме (стоимостной или натурной) за услуги в формате благотворительной деятельности или целевого финансирования и целевых поступлений. Но среди предпринимателей и организаций на упрощенном режиме подобные поступления – редкое явление, и если таких операций не проводилось, этот раздел не заполняется.

Нулевая декларация по УСН «доходы»

Для автоматического расчета и формирования декларации по УСН за 2018 и 2019 год в форматах PDF и Excel вы можете воспользоваться онлайн-сервисом непосредственно на нашем сайте.

Индивидуальные предприниматели и компании, применяющие упрощенную систему налогообложения, обязаны ежегодно сдавать налоговую декларацию. Форма отчетности для УСН за 2018 год для объектов «Доходы» и «Доходы минус расходы» одна и та же. Сдавать ее нужно независимо от факта ведения деятельности и получения дохода в отчетном периоде (календарном году).

Если ИП или компания не работали в периоде, за который сдают декларацию, и не получали доход, они заполняют нулевую декларацию. В отдельных случаях упрощенцем может быть представлена единая упрощенная декларация.

Рассмотрим подробнее, что из себя представляет нулевая декларация по УСН за 2018 год для ИП и как выглядит образец ее заполнения для объекта «Доходы». Также вкратце остановимся на случаях, когда упрощенцы могут сдать ЕУД вместо обычной отчетности по упрощенке.

Бесплатная консультация по налогам

Нулевая декларация по упрощенке

Нулевая отчетность УСН заполняется по форме, утвержденной Приказом ФНС России от 26.02.2016 года № ММВ-7-3/99@.

Упрощенцы на объекте «Доходы» заполняют только Титульный лист, Разделы 1.1 и 2.1.1.

Таблица № 1. Бланк и образец заполнения нулевой декларации по УСНО

Срок сдачи отчетности

Таблица № 2. Декларация по УСН для ИП: сроки сдачи отчетности в 2019 году и сроки уплаты налога

Обратите внимание, что сроки сдачи отчетности и сроки уплаты налога за год по УСН – совпадают.

Нулевая декларация по УСН за 2018 год сдается в ИФНС по месту учета ИП или организации одним из указанных ниже способов:

• В бумажной форме (лично или через представителя).
• В электронной форме (через операторов ЭДО).
• По почте (заказным письмом с описью вложения).

Нулевая отчетность УСН: образец заполнения

Пошаговая инструкция по заполнению нулевой декларации по УСН 6%

Для удобства отразим основную информацию по заполнению отчетности в форме таблицы.

Таблица № 3. Заполнение Титульного листа

Строка	Информация
ИНН/КПП	Компании заполняют обе строки, ИП только ИНН
Номер корректировки	Если декларация сдается первый раз, указывается «0» Если декларация сдается после исправления ошибки, то указывается ее номер – «1», «2» и т.д.
Налоговый период (код)	Для нулевой отчетности указывается только код «34» (календарный год) Если декларация сдается при закрытии ИП или ООО или переходе на иной режим, то указываются следующие коды: «50» – закрытие ИП или ООО «95» – переход с УСН на другой режим «96» – прекращение работы на УСН
Отчетный год	При сдаче нулевой отчетности за 2018 год, указывается «2018»
Представляется в налоговый орган (код)	Отражается код ИФНС, в которой ИП или ООО состоит на учете
По месту нахождения (учета) (код)	«210» – если отчетность сдает ООО «215» – если сдает правопреемник «120» – если сдает ИП
Налогоплательщик	Компании указывают полное наименование, а ИП – свое ФИО
Код вида экономической деятельности по ОКВЭД	Отражается код основного вида деятельности, в соответствии с новой редакцией классификатора (OK 029-2014 (KДEC Peд. 2)
Номер контактного телефона	В данной строке необходимо указать номер телефона, по которому, в случае необходимости, инспектор ИФНС сможет связаться с ИП или компанией
На … страницах	При заполнении нулевой отчетности количество листов всегда будет равно 3, поэтому указывается «003»
Достоверность и полноту сведений подтверждаю	Если нулевую декларацию сдает ИП, он указывает значение «1» и в остальных строках ставит прочерки Если представитель ИП – «2» и в следующих строках указывается ФИО представителя и реквизиты доверенности, на основании которой он действует Если декларация заполняется ООО: «1» – указывается, если документ заполняется и сдается руководителем организации. В строчки ниже вносятся его ФИО «2» – если отчетность подает представитель. Ниже указываются его ФИО и реквизиты доверенности
Дата	Дата заполнения документа

Таблица № 4. Заполнение Раздела 1. 1

Таблица № 5. Заполнение Раздела 2.1.1

Единая упрощенная декларация

Сдать ЕУД, вместо нулевой отчетности по УСН, упрощенцы могут при соблюдении двух условий:

• В отчетном периоде (году) не было никакого движения средств по расчетному счету. Если по счету проходила оплата аренды или коммунальных услуг, был возврат средств от поставщиков и т.д. – сдать ЕУД упрощенец не сможет.
• Отсутствовал объект налогообложения.Для ИП и организаций на УСН объектом налогообложения выступает либо доход (УСН 6%) либо разница с доходов и расходов (УСН 15%).

Таблица № 6. Единая упрощенная декларация по УСН за 2018 год: бланк и образец заполнения

Таблица № 7. Сроки сдачи ЕУД по УСН за 2018 год

Примечание: так как крайний срок сдачи ЕУД (20 января) приходится на выходной – он переносится на понедельник – 21 января.

Единая упрощенная декларация так же, как и отчетность по УСН, сдается в ИФНС по месту учета ИП или организации одним из указанных ниже способов:

• В бумажной форме (лично или через представителя).
• В электронной форме (через операторов ЭДО).
• По почте (заказным письмом с описью вложения).

Почему ваши тесты JUnit 5 не выполняются под Maven

Итак, ваши тесты JUnit 5 не выполняются под Maven?

У вас есть тесты JUnit 5, которые нормально запускаются в вашей среде IDE, но не запускаются в Maven?

Результат теста выглядит следующим образом:

 [INFO] -------------------------------------------------- ------------------
[ИНФО] Т Е С Т С
[ИНФОРМАЦИЯ] - ---------------------------------------------- -------
[ИНФОРМАЦИЯ]
[ИНФО] Результаты:
[ИНФОРМАЦИЯ]
[INFO] Запущено тестов: 0, сбоев: 0, ошибок: 0, пропущено: 0
[ИНФОРМАЦИЯ]
[ИНФОРМАЦИЯ] - ---------------------------------------------- ------------------------
[ИНФО] ДОСТИГАЙТЕ УСПЕХА
[ИНФОРМАЦИЯ] - ---------------------------------------------- ------------------------
[ИНФОРМАЦИЯ] Общее время: 2,741 с. 
[INFO] Завершено: 2018-11-17T05:34:18-05:00
[ИНФО] Окончательная память: 12M/54M
[ИНФОРМАЦИЯ] - ---------------------------------------------- ------------------------ 

Причина

Основной причиной, вероятно, является ваша версия Maven. Maven 3.6.0 был выпущен 24 октября 2018 г. Этот выпуск включает версию 2.22.0 подключаемого модуля Maven Surefire (исполнитель модульных тестов) и 2.22.0 подключаемого модуля Maven Failsafe (исполнитель интеграционных тестов). Выпуски 2.22.0 включают поддержку JUnit.

До этих выпусков для запуска тестов Junit 5 под Maven необходимо было включить зависимость поставщика JUnit для подключаемого модуля Maven Surefire.

Вы увидите примеры конфигураций для Maven следующим образом:

 <плагин>
    org.apache.maven.plugins
    maven-surefire-plugin
    <версия>2.19.1
    <зависимости>
        <зависимость>
            org. junit.platform
            junit-platform-surefire-provider
            <версия>1.1.0
        
        <зависимость>
            org.junit.jupiter
            junit-jupiter-engine
            <версия>5.1.0
        
    
 

Это верно для выпусков Maven Surefire/Failsafe до версии 2.22.0.

В этой конфигурации вы увидите ожидаемый результат ваших запущенных тестов JUnit 5:

 Выполнено тестов: 2, сбои: 0, ошибки: 0, пропущено: 0, истекшее время: 0,015 с - в guru.springframework.GreetingTest
Результаты :
Запуск тестов: 2, сбоев: 0, ошибок: 0, пропущено: 0
[ИНФОРМАЦИЯ] - ---------------------------------------------- ------------------------
[ИНФО] ДОСТИГАЙТЕ УСПЕХА
[ИНФОРМАЦИЯ] - ---------------------------------------------- ------------------------
[ИНФОРМАЦИЯ] Общее время: 3,624 с. 
[INFO] Завершено: 2018-11-17T05:49:27-05:00
[ИНФО] Окончательная память: 12M/44M
[ИНФОРМАЦИЯ] - ---------------------------------------------- ------------------------ 

Однако, если вы обновите Surefire до версии 2.22.0 следующим образом:

 
                org.apache.maven.plugins
                maven-surefire-plugin
                <версия>2.22.0
                <зависимости>
                    <зависимость>
                        org.junit.platform
                        junit-platform-surefire-provider
                        <версия>1.1.0
                    
                    <зависимость>
                        org.junit.jupiter
                        junit-jupiter-engine
                        <версия>5.1.0
                    
                
             

Ваши тесты JUnit 5 не будут выполняться:

 [INFO] -------------------------------------------------- ------------------
[ИНФО] Т Е С Т С
[ИНФОРМАЦИЯ] - ---------------------------------------------- -------
[ИНФОРМАЦИЯ]
[ИНФО] Результаты:
[ИНФОРМАЦИЯ]
[INFO] Запущено тестов: 0, сбоев: 0, ошибок: 0, пропущено: 0
[ИНФОРМАЦИЯ]
[ИНФОРМАЦИЯ] - ---------------------------------------------- ------------------------
[ИНФО] ДОСТИГАЙТЕ УСПЕХА
[ИНФОРМАЦИЯ] - ---------------------------------------------- ------------------------
[ИНФОРМАЦИЯ] Общее время: 3,604 с. 
[INFO] Завершено: 2018-11-17T05:51:10-05:00
[ИНФО] Окончательная память: 13M/54M
[ИНФОРМАЦИЯ] - ---------------------------------------------- ------------------------ 

По-видимому, существует некоторый конфликт между поставщиком JUnit Surefire и поддержкой JUnit в выпуске подключаемого модуля Surefire 2.22.0.

Я столкнулся с этой маленькой «фичей » во время разработки моего курса «Тестирование Spring Boot — от новичка до гуру».

Простое решение

Решение простое, используйте Maven версии 3.6.0.

Проблемы с простым решением — Maven скучен

Однако в распределенной среде нельзя гарантировать, что все используют Maven 3.6.0.

Возможно, ваш коллега использует старую версию Maven. На вашем сервере CI может работать более старая версия Maven.

Я большой поклонник Circle CI. На момент написания статьи их базовый образ сборки Docker работал под управлением более старой версии Maven. (таким образом, ваши тесты JUnit 5 не будут работать в Circle CI)

Лично я только что обновил свой личный MBP до Maven 3. 6.0.

Люди просто не очень часто обновляют свои установки Maven.

Посмотрим правде в глаза, Maven настолько стабилен, что его скучно .

Одним из решений может быть использование оболочки Maven в вашем проекте — надежный подход.

Если бы все также использовали сценарий оболочки Maven.

Не будут.

Надежное решение

Я рекомендую защититься от этой проблемы и просто обновить POM, чтобы для него требовались версии 2.22.0 плагинов Maven Surefire и Failsafe.

Вот пример конфигурации:

 <сборка>
        <плагины>
            <плагин>
                org.apache.maven.plugins
                maven-surefire-plugin
                <версия>2.22.0
            
            <плагин>
                org.apache.maven.plugins
                maven-failsafe-plugin
                <версия>2. 22.0
            
        
     

Вот полный POM Maven для JUnit 5 и Java 11:

 
<проект xmlns="http://maven.apache.org/POM/4.0.0"
         xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-экземпляр"
         xsi:schemaLocation="http://maven.apache.org/POM/4.0.0 http://maven.apache.org/xsd/maven-4.0.0.xsd">
    4.0.0
    guru.springframework
    intro-junit5
    <версия>1.0-SNAPSHOT
    введение-junit5
    Введение в JUnit 5
    <организация>
        Гуру Spring Framework
        http://springframework.guru/
    
    <разработчики>
        <разработчик>
            jt
            Джон Томпсон
            [электронная почта защищена]
        
    
    2018
    <лицензии>
        <лицензия>
            Лицензия Apache, версия 2. 0
            http://www.apache.org/licenses/LICENSE-2.0.txt
        
    
    <свойства>
        UTF-8
        UTF-8
        11
        ${java.version}
        ${java.version}
        5.3.1
    
    <зависимости>
        <зависимость>
            org.junit.jupiter
            junit-jupiter-api
            <версия>${junit-platform.version}
            тест
        
        <зависимость>
            org.junit.jupiter
            junit-jupiter-engine
            <версия>${junit-platform.version}
            тест
        
    
    <сборка>
        <плагины>
            <плагин>
                org. apache.maven.plugins
                плагин компилятора maven
                <версия>3.8.0
            
            <плагин>
                org.apache.maven.plugins
                maven-surefire-plugin
                <версия>2.22.0
                <конфигурация>
                    
                        - незаконный доступ = разрешение
                    
                
            
            <плагин>
                org.apache.maven.plugins
                maven-failsafe-plugin
                <версия>2.22.0
                <конфигурация>
                    
                        - незаконный доступ = разрешение
                    
                
            
        
    
 

Этот POM является примером проекта JUnit 5 из моего курса Testing Spring Boot — Beginner to Guru. Вы можете найти полный исходный код этого проекта на GitHub (убедитесь, что вы находитесь в ветке «hello-world-test».

Это небольшая причудливая проблема. Надеюсь, если вы обнаружили, что ваши тесты JUnit 5 не Maven, этот пост помог вам!

Иматиниб-индуцированная фульминантная печеночная недостаточность при хроническом миелоидном лейкозе: роль трансплантации печени и ингибиторов тирозинкиназы второго поколения: клинический случай | Journal of Medical Case Reports

• История болезни
• Открытый доступ
• Опубликовано: 10 марта 2018 г.

• Lucas Souto Nacif ¹ ,
• Daniel R. Waisberg ¹ ,
• Rafael Soares Pinheiro ¹ ,
• Fabiana Roberto Lima ² ,
• Vinicius Rocha-Santos ¹ ,
• Веллингтон Андраус ¹ и
• …
• Луис Карнейро Д’Альбукерке ¹  

Журнал медицинских историй болезни
том 12 , Номер статьи: 63 (2018)
Процитировать эту статью

• 3087 доступов

• 7 Цитаты

• 4 Альтметрика

• Сведения о показателях

Abstract

Background

Во всем мире существует проблема острой печеночной недостаточности и смертности, связанная с ожиданием трансплантации печени. В этом исследовании мы освещаем результаты, опубликованные в последние годы ведущими центрами трансплантации по оценке вызванной иматинибом острой печеночной недостаточности при хроническом миелоидном лейкозе и последующем наблюдении за трансплантацией печени.

Представление клинического случая

36-летняя темнокожая женщина (бразильская смешанная раса), у которой 1 год назад был диагностирован хронический миелоидный лейкоз, после рождения ребенка была начата и продолжена в течение 6 месяцев мезилатом иматиниба (селективный ингибитор Bcr- Abl тирозинкиназа), вызывающая печеночную недостаточность. Мы провели обзор литературы с использованием базы данных PubMed для статей, опубликованных до сентября 2017 года, и мы продемонстрировали роль трансплантации печени в этой ситуации при печеночной недостаточности, вызванной иматинибом. Мы сообщаем о ранее опубликованных результатах и ​​успешной трансплантации печени после острой печеночной недостаточности, вызванной иматинибом, индуцированным при лечении хронического миелоидного лейкоза.

Выводы

Мы сообщаем о случае успешной трансплантации печени после острой печеночной недостаточности, вызванной лечением хронического миелоидного лейкоза иматинибом. В литературе раскрывается важность быстрой диагностики острой печеночной недостаточности и лечения трансплантацией печени в отдельных случаях.

Отчеты экспертной оценки

Исходная информация

Трансплантация печени (ТП) является отличным терапевтическим вариантом при острой печеночной недостаточности (ОПН) [1]. Быстрое клиническое проявление и тяжелое поражение печени могут быть вызваны многими препаратами, используемыми для лечения ОПН [1]. Однако некоторые ситуации весьма необычны для клинической практики и могут быть связаны с онкологическими заболеваниями крови, в том числе с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ).

Иматиниб-индуцированная ОПН у пациента с ХМЛ впервые была описана как лечение дазатинибом [2]. Несмотря на то, что тяжелая гепатотоксичность может наблюдаться у 1-4% пациентов, получающих иматиниб, случаи фульминантной печеночной недостаточности редки, известно всего восемь случаев [2,3,4,5,6,7,8,9]. Все случаи, кроме одного, касались пациентов с ХМЛ, и большинство случаев были смертельными [3,4,5,6,7]. ТЛ зарегистрирована у четырех из них [2, 5, 8, 9], с одной послеоперационной летальностью [5]. Нилотиниб использовали после ТП в двух случаях [8, 9].] и Хардинг и др. . впервые описал терапию дазатинибом [2]. В этом отчете мы проводим обзор литературы и сообщаем об еще одном успешном случае ТП при печеночной недостаточности, вызванной иматинибом.

Представление клинического случая

36-летняя темнокожая женщина (бразильская смешанная раса) поступила в наше учреждение с желтухой, тошнотой, легкой болью в правой верхней части живота, холурией и ахолией продолжительностью 1 неделя. За год до этого (на 22-й неделе беременности) у нее был диагностирован ХМЛ. Лечение стандартной дозой (400 мг/день) иматиниба (Gleevec; Novartis, Базель, Швейцария) было начато после родов и продолжалось в течение 6 месяцев без каких-либо побочных эффектов до 45 дней до госпитализации, когда наблюдалось легкое повышение активности печеночных ферментов. наблюдалось (аспартаттрансаминаза [АСТ] 229МЕ/л, аланинтрансаминаза [АЛТ] 111 МЕ/л).

Применение иматиниба было прекращено, но при поступлении у пациента наблюдались уровни АЛТ 1422 МЕ/л, АСТ 1690 МЕ/л, общий билирубин 13,08 мг/дл, протромбиновое время > 50 (международное нормализованное отношение 2,38), фибриноген < 50 мг/дл, и фактор V Лейден 11%. УЗИ органов брюшной полости никаких отклонений не выявило. Результаты вирусного скрининга были отрицательными для гепатита В (поверхностный антиген гепатита В, ядро ​​антитела против гепатита В), гепатита С (вирус против гепатита С), вируса иммунодефицита человека (анти-ВИЧ-I/II), цитомегаловируса (иммуноглобулин G [IgG]-положительный и IgM-отрицательный) и вирус Эпштейна-Барр. Результаты также были отрицательными в отношении аутоиммунного гепатита (антимитохондриальные антитела, анти-LKM1-антитела к микросомам печени почки типа 1 и антинуклеарные антитела). Уровни меди в сыворотке пациента были нормальными (39мкг/дл). Лабораторные данные, связанные с гипераммониемией и клиническими проявлениями энцефалопатии II/III степени, позволили поставить диагноз ОПН.

Пациент соответствовал критериям Королевского колледжа (O’Grady) и Клиши, на следующий день ему была выполнена срочная ортотопическая ТП. Трансплантат весил 0,930 кг. Общее время ишемии и время теплой ишемии составили 6,9 часа и 35 минут соответственно. Донором была 40-летняя женщина со смертью головного мозга в результате разрыва аневризмы головного мозга. Донор представил следующие расширенные критерии: применение вазоактивных препаратов (норадреналин 0,05 мкг/кг/мин и вазопрессин 0,1 мкг/кг/мин), инфекция (нозокомиальная пневмония, применение пиперациллина/тазобактама в течение 3 дней) и длительное пребывание в отделении интенсивной терапии. (17 дней). Послеоперационные пики трансаминаз были АЛТ и АСТ 668 МЕ/л и 760 МЕ/л соответственно. Иммуносупрессивный режим включал стероиды (СТ) и ингибиторы кальциневрина, а также такролимус (Либбс, Сан-Паулу, Бразилия). Этот режим применялся в виде болюса ST во время беспеченочной фазы (метилпреднизолон 500 мг), дозу снижали до 20 мг/день и снижали до полной отмены в течение 6 месяцев после ТП. Такролимус вводили перорально и поддерживали (0,10–0,15 мг/кг/сут перорально 2 раза в сутки каждые 12 ч).

Больной в послеоперационном периоде имел хорошую эволюцию, на вторые сутки была экстубирована трахея. Однако на четвертый день после операции ей была выполнена лапаротомия из-за гемодинамической нестабильности, коагулопатии, повышенного дренирования по абдоминальным дренажам и снижения гемоглобина сыворотки крови после гемотрансфузии без массивного кровотечения. На шестой день после операции у больного появилась острая одышка и застой в легких. Дальнейшее исследование с ангиографической компьютерной томографией легких исключило легочную эмболию. Эхокардиограмма показала фракцию выброса 35% (ранее 65%) без ишемических сердечных или коронарных аномалий. Эти симптомы были приписаны миокардиопатии, вторичной по отношению к синдрому системного воспалительного ответа (SIRS). Мы исключили все другие причины кардиомиопатии (сосудистое, мышечное или инфекционное поражение, включая сепсис). Пациент показал удовлетворительную эволюцию при приеме низких доз диуретиков и бета-блокаторов (карведилол). Выписана на 25-е сутки после операции.

Гистопатологический отчет выявил тяжелый острый гепатит (рис. 1a–d) с субмассивным некрозом печени, который совместим с подострой печеночной недостаточностью пациента. При макроскопическом исследовании вес печени 436 г, глиссонова капсула очагово сморщена. Гистологическое исследование показало, что более сохранная паренхима имела цвет от зеленого до коричневого, в отличие от некоторых неправильных красновато-коричневых зон, представляющих собой обширные некротические участки. Левая доля была повреждена сильнее, чем правая.

Рис. 1

а Большой участок с мультиацинарным некрозом, сопровождающимся кровоизлиянием и коллапсом паренхимы ( звездочки ). Это привело к сморщиванию печени и сморщиванию ( стрелки ) капсулы Глиссона (окрашивание гематоксилином и эозином, исходное увеличение ×100). b Архитектурная деформация с мостовидным некрозом ( стрелки ), соединяющим центральную и портальную зоны, коллапс и гепатоцеллюлярная регенерация (окрашивание гематоксилином и эозином, исходное увеличение ×50). c Перипортальный некроз и центральный портальный мостик ( звездочка ), выраженная протоковая реакция ( стрелки ), рыхлая строма соединительной ткани с потерей клеток печени, воспалением и скоплениями насыщенных пигментом макрофагов (окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение ×100). d Этот портальный тракт (в правой части изображения) расширен за счет значительного мононуклеарного воспалительного инфильтрата ( звезда ) и протоковых структур (клетки которых имеют вариабельную морфологию, включая промежуточные формы). Центральная вена показывает венулит ( стрелка ) и располагается рядом с перипортальной зоной из-за панацинарного некроза (окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение ×200)

Изображение в натуральную величину

Микроскопически участки панацинарного и мультиацинарного некроза перемежались с большими участками менее пораженных паренхима со сливным и мостовидным некрозом. Воспалительный инфильтрат в портальных трактах различной интенсивности, обычно с преобладанием мононуклеарных клеток. Другие результаты включали выраженную протоковую реакцию, коллапс ретикулинового каркаса, выраженный холестаз, умеренный стеатоз, индукцию печеночных ферментов, ацидофильные тельца и регенерацию гепатоцитов. Плазматические клетки не были заметны. Ни образования гранулемы, ни богатого эозинофилами инфильтрата не обнаружено. В эксплантате печени не было обнаружено никаких компонентов или каких-либо признаков ХМЛ.

У пациента не было симптомов ХМЛ; тем не менее, ее транскрипт BCR-ABL вырос до 148% через 4 месяца после ТП. До отмены иматиниба она составляла 0,41%. Затем был введен дазатиниб (Bristol-Myers Squibb, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США) в дозе 60 мг/сут, поскольку у пациента в анамнезе была миокардиопатия, связанная с SIRS. Никаких побочных эффектов не наблюдалось, а транскрипт BCR-ABL пациента снизился до 10,64% через 2 месяца.

При последующем наблюдении лабораторные анализы функции печени (общий билирубин, уровни трансаминаз и коагулограмма), а также ее сосудов и желчевыводящих путей (УЗИ и МРТ) оставались нормальными через 10 месяцев после ТП. Пациентка вернулась к своему распорядку дня.

Этические аспекты

Это исследование было одобрено экспертным советом нашего учреждения и отвечало всем требованиям для исследований на людях. Он придерживался принципов Хельсинкской декларации 1975 года.

Обсуждение

Мезилат иматиниба является селективным ингибитором тирозинкиназы Bcr-Abl и является терапией первой линии для пациентов с ХМЛ без подходящего донора костного мозга или у которых трансплантация нежелательна [3]. Он также используется для системного лечения запущенных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) [10]. Печеночная токсичность обычно устраняется либо снижением дозы, либо прекращением приема иматиниба [3], что требуется постоянно у 0,5% пациентов [6]. В этом случае можно использовать ингибиторы тирозинкиназы второго поколения, такие как дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб и регорафениб [2, 8, 9]., 11, 12].

Тяжелый острый гепатит, связанный с иматинибом, был описан в 11 случаях с благоприятным исходом после отмены препарата (все случаи) и применения преднизолона (четыре случая) [10]. Девять пациентов были женщинами, двое мужчин, их возраст колебался от 22 до 64 лет. Девять случаев были CML и два были GIST. Интересно отметить, что время между началом приема иматиниба и гепатотоксичностью в этих случаях варьировало от менее 2 недель до 77 недель.

В таблице 1 представлены девять случаев фульминантной печеночной недостаточности, связанных с приемом иматиниба, описанных в литературе. Ни в одном из этих случаев не предпринималось никаких попыток лечения ST. Время между началом приема иматиниба и гепатотоксичностью варьировало от 6 дней до 77 недель; тем не менее, во всех случаях, кроме двух, иматиниб применялся не менее 20 недель. ЛТ выполнена в пяти случаях.

Таблица 1 Случаи фульминантной печеночной недостаточности, связанной с иматинибом, в литературе

Полная таблица

Патогенез гепатотоксичности, вызванной иматинибом, неясен и может быть связан с опасностями лекарственной ассоциации. Ферменты цитохрома Р450, такие как CYP3A4, CYP2C9 и CYP2D6, ответственны за метаболизм иматиниба [5, 10]. Ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол, рокситромицин, левоноргестрел, этинилэстрадиол, ципротерон (присутствует в некоторых пероральных контрацептивах) и грейпфрутовый сок, повышают концентрацию иматиниба и могут привести к токсичности. В двух случаях тяжелого острого гепатита пациенты также получали ацетаминофен [10]. Дулоксетин метаболизируется CYP1A2 и CYP2D6. Они присутствовали у одного пациента, которому в конечном итоге была проведена ТП [8]. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении других гепатотоксических препаратов.

Несмотря на то, что нилотиниб и дазатиниб структурно схожи с иматинибом и метаболизируются CYP3A4, предыдущие отчеты подтвердили отсутствие перекрестной непереносимости. Его использование кажется безопасным даже в случаях тяжелой токсичности, связанной с иматинибом. Тем не менее, сунитиниб и регорафениб были связаны с фатальной молниеносной печеночной недостаточностью [11] и тяжелым острым гепатитом [12] соответственно. В обоих случаях у пациентов были запущенные ГИСО, которые не реагировали на иматиниб. Интересно, что ранее с этой ассоциацией не наблюдалось никакой гепатотоксичности.

Хотя и редко, ОПН у пациентов с онкологическими заболеваниями приводит к этическим дилеммам. Существует нехватка трансплантатов печени и высокая смертность пациентов в листе ожидания. Пациенты с трансплантацией, у которых может быть ограниченная выживаемость из-за рецидива опухоли, могут быть не лучшими кандидатами. Они также могут страдать больше, чем большинство, от иммуносупрессии. С другой стороны, фульминантная печеночная недостаточность является неотложным состоянием, которое приводит к смерти в течение нескольких дней, если пациенту не будет проведена ТП. Поэтому оправдано ли резкое сокращение выживаемости онкологических больных при благоприятном прогнозе? Однозначного ответа нет. Таким образом, решение должно быть индивидуальным для каждого пациента и тщательно обсуждаться реципиентом ТП и онкологическими бригадами.

Выводы

Случаи ХМЛ, связанные с иматинибом, являются кандидатами на ТП, учитывая благоприятный исход в нескольких случаях, описанных в литературе, и возможность использования столь же эффективных препаратов в посттрансплантационном периоде.

Сокращения

ALF:

Острая печеночная недостаточность

АЛЬТЕРНАТИВ:

Аланинтрансаминаза

АСТ:

Аспартаттрансаминаза

CML:

Хронический миелоидный лейкоз

Кипр:

Фермент цитохром Р450

ГИСТ:

Стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта

Иг:

Иммуноглобулин

LT:

Трансплантация печени

ФЭ:

Истинная полицитемия

ГОСПОДА:

Синдром системной воспалительной реакции

СТ:

Стероид

Ссылки

1. «>

   Hessheimer AJ, Nacif L, Flores Villalba E, Fondevila C. Трансплантация печени при острой печеночной недостаточности. Cir Esp. 2017;95(4):181–9.

   Артикул
   пабмед

   Google Scholar

2. Harding DJ, MacQuillan G, Howman R, de Boer B, Adams L, Mitchell A, Jeffrey G. Успешное применение дазатиниба после трансплантации печени при фульминантной печеночной недостаточности, вызванной иматинибом, при хроническом миелоидном лейкозе. Дж. Клин Онкол. 2016;34(11):e97–8.

   Артикул
   КАС
   пабмед

   Google Scholar

3. Талпаз М., Сильвер Р., Друкер Б., Голдман Дж., Гамбакорти-Пазерини С., Гилхо Ф. и другие. Иматиниб индуцирует устойчивые гематологические и цитогенетические ответы у пациентов с ускоренной фазой хронического миелоидного лейкоза: результаты исследования фазы 2. Кровь. 2002; 99: 1928–37.

   Артикул
   КАС
   пабмед

   Google Scholar

4. «>

   Лин Н., Сарантопулос С., Стоун Дж., Галлински И., Стоун Р., Деанджело Д. и другие. Фатальный некроз печени после терапии иматинибом мезилатом. Кровь. 2003; 102:3455–6.

   Артикул
   КАС
   пабмед

   Google Scholar

5. Cross T, Bagot C, Portmann WJ, Gillet D. Мезилат иматиниба как причина острой печеночной недостаточности. Am J Гематол. 2006; 81: 189–92.

   Артикул
   пабмед

   Google Scholar

6. Ридруэхо Э., Каккионе Р., Вилламил А.Г., Марчиано С., Гадано А.С., Мандо О.Г. Иматиниб-индуцированная острая печеночная недостаточность с летальным исходом. Мир J Гастроэнтерол. 2007; 13:6608–11.

   Артикул
   КАС
   пабмед
   ПабМед Центральный

   Google Scholar

7. Thia TJK, Tan HH, Chuah THC, Chow WC, Lui HF. Иматиниб мезилат-связанная острая печеночная недостаточность со смертельным исходом у пациента с хроническим миелоидным лейкозом и хронической инфекцией гепатита В. Сингапур Мед Дж. 2008; 49: e86–9.

   КАС

   Google Scholar

8. Perini G, Santos F, Funke V, Ruiz J, Ferraz B, Hamerschlak N. Нилотиниб после трансплантации печени при острой печеночной недостаточности, связанной с иматинибом. Лейк Рез. 2009;33:e234–5.

   Артикул
   пабмед

   Google Scholar

9. Martínez Pascual C, Valdés Mas M, de la Peña Moral JM, Miras López M. Фульминирующий гепатит для иматиниба у пациента с хроническим миелоидным лейкозом [на испанском языке]. Мед Клин (Барк). 2011;137(7):329–30.

   Артикул

   Google Scholar

10. Тоньяли О., Коскун У., Йилдиз Р., Каракан Т., Демирчи У., Акюрек Н., Бенекли М., Буюкбербер С. Острая печеночная недостаточность, вызванная мезилатом иматиниба, у пациента со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта. Мед Онкол. 2010;27(3):768–73.

    Артикул
    пабмед

    Google Scholar

11. Вайзе А.М., Лю С.И., Шилдс А.Ф. Фатальная печеночная недостаточность у пациента, принимавшего ацетаминофен, получавшего сунитиниб малат и левотироксин. Энн Фармакотер. 2009 г.;43(4):761-6.

    Артикул
    КАС
    пабмед

    Google Scholar

12. Akamine T, Ando K, Oki E, Saeki H, Nakashima Y, Imamura YU, Ohgaki K, Maehara Y. Острая печеночная недостаточность, вызванная регорафенибом, может быть вызвана нарушением кровотока в печени: клинический случай. Противораковый Рез. 2015;35(7):4037–41.

    ПабМед

    Google Scholar

Ссылки на скачивание

Благодарности

Не применимо.

Финансирование

Неприменимо.

Доступность данных и материалов

Все данные, представленные в данной рукописи, снабжены цитатами в тексте с соответствующими ссылками в разделе «Ссылки». В ходе этого исследования наборы данных не создавались и не анализировались.

Информация об авторе

Авторы и организации

1. Отдел трансплантации печени и желудочно-кишечного тракта, отделение гастроэнтерологии, Медицинский факультет Университета Сан-Паулу, Rua Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255-9o andar-sala 9113/9114, São Paulo, SP, CEP05403-900, Бразилия

   Lucas Souto Nacif, Daniel R. Waisberg, Rafael Soares Pinheiro, Vinicius Rocha-Santos, Wellington Andraus & Luiz Carneiro D’Albuquerque

2. 0
3. 2
4. 0
5. 2
6. 2 Кафедра патологии, Медицинский факультет Университета Сан-Паулу, Сан-Паулу, Бразилия

   Фабиана Роберто Лима

Авторы

1. Lucas Souto Nacif

   Просмотр публикаций автора

   Вы также можете искать этого автора в
   PubMed Google Академия

2. Даниэль Р. Вайсберг

   Просмотр публикаций автора

   Вы также можете искать этого автора в
   PubMed Google Scholar

3. Rafael Soares Pinheiro

   Посмотреть публикации автора

   Вы также можете искать этого автора в
   PubMed Google Scholar

4. Fabiana Roberto Lima

   Просмотр публикаций автора

   Вы также можете искать этого автора в
   PubMed Google Академия

5. Vinicius Rocha-Santos

   Просмотр публикаций автора

   Вы также можете искать этого автора в
   PubMed Google Scholar

6. Wellington Andraus

   Просмотр публикаций автора

   Вы также можете искать этого автора в
   PubMed Google Scholar

7. Luiz Carneiro D’Albuquerque

   Просмотр публикаций автора

   Вы также можете искать этого автора в
   PubMed Google Академия

Взносы

DRW и LSN придумали и разработали исследование; собранные, проанализированные и интерпретированные данные; и написал рукопись. RSP задумал и разработал исследование; собранные, проанализированные и интерпретированные данные; и критически пересмотрел рукопись. FRL и VRS собрали, проанализировали и интерпретировали данные и критически пересмотрели рукопись. WA и LCD’A задумали исследование, интерпретировали данные и критически пересмотрели рукопись. Все авторы одобрили окончательный вариант рукописи.

Автор, ответственный за переписку

Лукас Соуто Насиф.

Декларация этики

Одобрение этики и согласие на участие

Неприменимо.

Согласие на публикацию

От пациента было получено письменное информированное согласие на публикацию данного отчета о клиническом случае и любых сопутствующих изображений. Копия письменного согласия доступна для ознакомления главному редактору этого журнала.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов. При написании этой рукописи помощь в написании не использовалась.